化学诱导是如何让我们摆脱恐惧之地的？

战争、饥荒、地震和意外事故，诸如此类的悲剧会在我们的大脑中形成可怕的记忆。即使在事发良久后，这些记忆仍会继续困扰着我们。

幸运的是，不久前东京理科大学（TUS）的研究人员发现了一种与恐惧消除（fear extinction，对恐惧记忆选择性的抑制）相关的潜在生化机制。

研究人员早前利用化学合成物 "KNT-127" 在老鼠身上证实了恐惧消除现象的存在，而如今他们发现了这种化合物的作用机制。

论文题目：

Selective δ-Opioid Receptor Agonist, KNT-127, Facilitates Contextual Fear Extinction via Infralimbic Cortex and Amygdala in Mice

DOI：

https://doi.org/10.3389/fnbeh.2022.808232

他们的研究结果近期发表在《行为神经科学前沿》杂志上，该研究的第一作者、东京理科大学教授斋藤显宜（Akiyoshi saitom）认为：" 用于治疗焦虑和创伤后应激障碍等恐惧相关疾病的药物，必须要有消除恐惧的效用。我们之前报道过，KNT-127是一种 δ- 阿片受体（δ-opioid receptor，DOP）的选择性激活剂，有助于消除小鼠的情境性恐惧记忆。

然而，它在大脑中的作用靶点和潜在的分子机制依旧难以理解。因此，在 KNT-127 发挥恐惧消除的作用时，我们对可能参与信号传递的脑区和细胞信号通路展开了相关研究。"

" 我们研究了 KNT-127 介导的抑制恐惧记忆的分子机制。在将 KNT-127 施加于大脑的特定部位后，我们借助激活的 δ 受体找出了促使恐惧消除的脑区。" 该研究的共同作者、东京理工大学的助理教授山田大辅（Daisuke Yamada）博士阐述道。

- Anastasia Orshanskaya -

研究团队以小鼠为模型，对实验小鼠开展了条件性恐惧（fear conditioning）的测试。在此期间，小鼠习得了将特定的中性条件刺激与厌恶性无条件刺激（例如，对脚的轻度电击）相关联，从而表现出恐惧的条件反射（例如，僵直状态）。

在小鼠经历最初的条件性恐惧训练之后，研究者给小鼠的各个脑区注射了微量的 "KNT-127"，30 分钟后，作为记忆消退训练的一部分，小鼠会被重新暴露在调节室内 6 分钟。

研究人员对杏仁基底外侧核（BLA）、海马体（HPC）以及内侧前额叶皮质的前区（PL）或下边缘区（IL）施加了药物处理。第二天，将处理过的小鼠在腔室中重新暴露 6 分钟，进行记忆测试。

当再次暴露时，对于那些仅 BLA 和 IL 注入、而 HPC 和 PL 未注入 "KNT-127" 的小鼠，其僵直反应显著降低。而在未接受 KNT-127 治疗的小鼠中，则没有观察到这种效果，从而证实了这一新型化合物的恐惧抑制潜力。

此外，施加已知的能够抑制细胞内关键信号通路（PI3K/Akt 和 MEK/ERK 通路）的化学药物，则逆转了这种疗效，从而表明在由 KNT-127 介导的恐惧消除中，这两条信号通路起到了关键的作用。

该研究的第一作者、目前在东京理科大学从事研究的川南绫子（Ayako Kawaminami）说道：" 我们用于预处理的 DOP 选择性拮抗剂与 KNT-127 对 BLA 和 IL 的作用相互拮抗。此外，将 MEK/ERK 抑制剂和 PI3K/Akt 抑制剂分别局部注入 BLA 和 IL，KNT-127 的治疗作用则消除了。"

" 我们已经设法证明，DOPs 通过 BLA 和 IL 中不同的信号通路在恐惧消除中发挥作用。这些强有力的证据表明，KNT-127 的作用是由 BLA 中的 MEK/ERK 信号通路、IL 中的 PI3K/Akt 信号通路以及两个脑区中的 DOP 受体共同介导的。我们已成功证明，DOP 受体在 BLA 和 IL 内以不同的信号通路发挥了恐惧消除的作用。"

人们认为，创伤后应激障碍（PTSD）和恐惧症是由恐惧记忆不恰当或不充分的控制导致的。目前，用于治疗的处方药是 5- 羟色胺再摄取抑制剂（serotonin reuptake inhibitors）和苯二氮卓类药物（benzodiazepines）。

然而，许多患者并未从中获得显著的治疗效果。因此，我们急需开发与现有药物作用机制不同的新型治疗药剂。

该研究的共同作者、筑波大学教授长濑博（Hiroshi Nagase）博士总结道：" 我们成功对由惊厥诱发的和由强直性昏厥所诱发的反应进行了区分，而研制出了 KNT-127，迄今为止这是极难做到的。而我们发现的以 DOP 为靶点的新型作用机制，也将为循证医学 * 的发展提供有用且重要的信息。"

随着焦虑和压力在全球范围的增加，采取正确的治疗方法对抗恐惧是当务之急，而该研究的结果或许可以帮助我们实现这一目标。让我们为此祈祷吧。

* 译者注

循证医学（Evidence-based medicine，EBM），意为 " 遵循证据的医学 "，是一种医学诊疗方法，强调应用完善设计与执行的研究（证据）将决策最佳化。相比于传统医学，循证医学的实践既重视个人临床经验，又强调采用现有的、最好的研究依据。